Phần này bắt đầu với việc tân Bộ trưởng Bộ Pháp thuật của thế giới phù thủy thông báo với Thủ tướng Anh của thế giới Muggle về sự trỗi dậy của Chúa tể hắc ám Voldermort cùng các Tử thần thực tử. Draco Malfoy đã nối gót cha mình trong hàng ngũ Tử thần thực tử, với nhiệm vụ đầu tiê n - giết giáo sư Dumbledore. Giáo sư Snape thề với mẹ Malfoy rằng sẽ giúp Malfoy thực hiện nhiệm vụ này.
An ninh được thắt chặt tại Hogwarts, và Snape được giao giảng dạy môn Phòng chống nghệ thuật hắc ám mà ông hằng mong muốn. Giáo viên mới của môn Độc dược, Horace Slughorn, tình cờ cho Harry Potter mượn một quyển sách giáo khoa cũ của một người tự xưng là Hoàng tử lai. Những ghi chú bên lề sách giúp Harry đứng đầu lớp trong môn Độc dược, trên cả Hermione.
Với sự trợ giúp miễn cưỡng từ Slughorn, cụ Dumbledore giúp Harry hé mở dần quá khứ của Chúa tể hắc ám Voldermort, trong đó có bí mật về Horcrux - những đồ vật ma thuật mà Voldermort dùng để giấu những phần linh hồn của mình nhằm đạt đến sự bất tử. Hai Horcrux trong số đó (quyển nhật ký của Tom Riddle và cái nhẫn của phù thủy Salazar Slytherin) đã bị phá hủy, nhưng vẫn còn phải phá hủy 4 Horcrux nữa trước khi giết được Voldermort.