''Những Bà Nội Trợ Kiểu Mỹ'' là loạt phim truyền hình xoay quanh cuộc sống vô cùng phức tạp của những ngư i phụ nữ khi họ khám phá ra những bí mật, tội ác và cả những điều không thể lý giải ẩn sau cánh cửa mỗi gia đình.

Phần 4 bắt đầu với việc gia đình người hàng xóm mới Katherine Mayfair quay trở lại Wisteria Lane sau 12 năm. Cô con gái của Katherine không nhớ gì về việc đã từng sống ở đấy. Lynette chống chọi với căn bệnh ung thư, còn cô dâu mới cưới Gabrielle ngoại tình với người chồng cũ Carlos. Susan và Mike trở thành một đôi lứa hạnh phúc và chuẩn bị có con. Bree mang bầu giả và lên kế hoạch sẽ nuôi đứa con ngoài giá thú của cô con gái như con ruột của mình. Edie tìm cách níu giữ cuộc tình với Carlos. Một cặp gay tên là Lee và Bob chuyển từ Chicago đến Wisteria Lane và sống trong căn nhà trước đó thuộc về Gloria và Alma Hodge, trước đó nữa là Betty Applewhite. Kết thúc phần này, người chồng bạo hành của Katherine bị chính cô giết chết, thời gian được tua nhanh đến 5 năm sau, Bree trở thành tác giả viết sách nấu ăn thành đạt, Gabrielle có hai con gái, cặp song sinh con của Lynette đã khôn lớn và Susan có người tình mới không phải Mike.