Sherlock Holmes: A game of Shadows có nội dung dựa trên truyện ngắn mang tên The final problem, trích trong tuyển tập về vị thám tử lừng danh. Sherlock Holmes và bác sĩ Watson cùng nhau điều tra vụ ám sát hoàng tử nước Áo. Hai người gặp nhiều trở ngại trong công cuộc điều tra bởi giáo sư Moriaty - kẻ thù nguy hiểm số 1 của Holmes.
Ngoài người đồng sự lâu năm Watson, thám tử lừng danh còn nhận được sự giúp đỡ từ anh mình - Mycroft Holmes và một phụ nữ gypsy tên Sim trong việc đánh lừa và hạ bệ Moriaty.