Lê Duy Kỳ là con trai trưởng của vua Lê Kính Tông và hoàng hậu Trịnh Thị Ngọc Trinh, con gái thứ của chúa Bình An vương Trịnh Tùng.[1] Ông ra đời vào ngày 19 tháng 11 âm lịch năm Đinh Mùi (1607).
Trị vì
Tháng 5 năm 1619, sau khi vua Kính Tông bị buộc phải thắt cổ chết, Bình An vương lập cháu là Duy Kỳ lên ngôi vua (khi mới 12 tuổi). Tháng 6 cùng năm đổi niên hiệu thành Vĩnh Tộ năm thứ nhất. Ông có tướng mạo đế vương: Sống mũi cao, mặt rồng, thông minh, học rộng, mưu lược sâu sắc, giỏi văn chương. Ông cũng là một vị vua có quan hệ đặc biệt với nhà chúa, cùng với nhà chúa một nhà vui thuận êm thắm.
Tháng 7 năm Quý Hợi (1623), nhân dịp Bình An vương Trịnh Tùng qua đời, Trịnh Xuân, lại thêm một lần nữa đem quân nổi lên để tranh ngôi chúa, vương thế tử Trịnh Tráng cùng vua kéo quân ra Thanh Hóa để dẹp loạn
Năm Canh Ngọ (1630), vua lấy con gái của Trịnh Tráng là Trịnh Thị Ngọc Trúc làm hoàng hậu. Ngọc Trúc vốn là vợ của người bác họ vua là Lê Trụ sinh được 4 con. Khi ấy, Lê Trụ bị giam trong ngục. Trịnh Tráng đem Ngọc Trúc gả cho Thần Tông. Triều thần là Nguyễn Thục, Nguyễn Danh Thế nhiều lần dâng sớ can, nhưng lúc đó Thần Tông không có thực quyền, biết mình không thể chống lại chúa Trịnh nên không nghe và nói rằng:
“Xong việc thì thôi, lấy gượng vậy.”
Tháng 10 năm Quý Mùi (1643), vua nhường ngôi cho con là Lê Duy Hiệu sau khi ở ngôi được 25 năm. Về phần mình ông lên làm Thái thượng hoàng, còn Hoàng hậu Trịnh Thị Ngọc Trúc làm Hoàng thái hậu.
Tháng 8 năm 1649, Duy Hiệu mất sớm, Thần Tông trở lại ngôi đến tháng 9 năm 1662 thì qua đời, hưởng thọ 56 tuổi, trị vì 37 năm. Cũng trong năm 1662, nhà Minh cử người sang phong Thượng hoàng Thần Tông làm An Nam quốc vương..
Ông là vị vua duy nhất trong lịch sử Việt Nam làm vua 2 lần. Thời bấy giờ xem ông là bậc vua giỏi, nhưng chê hai điểm: chốn cung vi không có đế độ và mê hoặc Phật giáo.
