Ngày 17.3.1879 trường được chính thức thành lập, với tên là Collège de MyTho.
Năm 1942 trường có tên là Collège Le Myre De Villers.
Năm 1953 trường mang tên nhà thơ yêu nước Nguyễn Đình Chiểu cho đến ngày nay.
Ban đầu trường Nguyễn Đình Chiểu-Mỹ Tho được thành lập do thực dân Pháp muốn đào tạo ra một lớp người phục vụ cho âm mưu thống trị lâu dài đất nước ta. Nhưng với truyền thống yêu nước nồng nàn của dân tộc, qua hai cuộc đấu tranh chống thực dân đế quốc dưới sự lãnh đạo của Đảng Cộng Sản Việt Nam, qua quá trình hoạt động phát triển, trường ta chẳng những không trở thành công cụ như thực dân mong muốn mà đã hình thành được những truyền thống tốt đẹp rất đáng tự hào, truyền thống Cách mạng-Dạy Giỏi-Học Giỏi.