Megamind và Metroman bị rơi xuống Trái Đất sau khi hành tinh quê nhà bị hủy diệt . Trong khi Metroman rơi vào một gia đình đầm ấm thì Megamind lại “hạ cánh” tại khu trại cải tạo và được các tù nhân nuôi nấng. Như một điều tất yếu, kẻ xấu Megamind phải ra sức “kiếm chuyện” với người hùng Metroman, tìm cách phá hoại thành phố.
Vô tình dính bẫy của Megamind, Metroman bị tiêu diệt thành một bộ xương khô. Mất đi kẻ thù lớn nhất, Megamind không những chẳng vui mừng và còn cảm thấy chán nản vì không còn biết dùng các sáng chế của mình để chiến đấu với ai. Hắn quyết định tạo ra một bản sao của Metroman...